COVID bivalente | Eje XingtaiH Co., Ltd

npj Vaccines volumen 8, Número de artículo: 110 (2023) Citar este artículo

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Informamos los títulos de anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2 en sueros de personas triplemente vacunadas que recibieron una dosis de refuerzo de una vacuna original monovalente o bivalente adaptada a BA.1 o BA.4/BA.5 o que tuvieron una infección irruptiva con Variantes Omicron BA.1, BA.2 o BA.4/BA.5. Un refuerzo bivalente BA.4/BA.5 o una infección innovadora con Omicron indujo un aumento de los títulos de neutralización de Omicron en comparación con el refuerzo monovalente. La variante XBB.1.5 evadió eficazmente las respuestas de anticuerpos neutralizantes provocadas por las vacunas actuales y/o la infección con variantes anteriores.

La variante Omicron del SARS-CoV-2 (B.1.1.529) evolucionó en varios sublinajes (BA.1 a BA.5, sus descendientes y formas recombinantes), que portan mutaciones en la proteína de pico que resultan en el escape de los anticuerpos neutralizantes provocados por Vacunas ancestrales1. Desde finales de 2022, se utilizan ampliamente vacunas bivalentes de refuerzo de ARNm contra la COVID-19 que contienen cantidades iguales de ARNm que codifican las proteínas de pico ancestral (Wuhan-1) u Omicron (BA.1 o BA.4/BA.5). Sin embargo, aún no está claro si una sola dosis de refuerzo con una vacuna bivalente mejoraría la neutralización de las variantes de Omicron más allá de la de las vacunas originales.

Investigamos la neutralización sérica de las variantes del SARS-CoV-2 después de un refuerzo bivalente BA.1 (n = 12) o bivalente BA.4/BA.5 (n = 22) de individuos que habían recibido previamente tres dosis de vacuna. Como cohortes de referencia, incluimos a los vacunados con una (n = 31) o dos dosis de refuerzo (n = 26) de la vacuna monovalente de ARNm original. Los sueros se recogieron durante 20 a 31 días (bivalente-BA.1), 21 a 30 días (bivalente-BA.4/BA.5), 15 a 43 días (monovalente de tres dosis) y 16 a 38 días (monovalente de cuatro dosis). monovalente) después de la vacunación (Tablas complementarias 1 y 2). Todas las muestras fueron negativas para anticuerpos contra la nucleocápside, lo que indica que estos individuos no tenían infección previa por SARS-CoV-2. La actividad neutralizante del suero se determinó en una prueba de neutralización de virus vivos (NT)2 bien caracterizada, utilizando el tipo salvaje del SARS-CoV-2 (virus wt, D614G), las variantes Delta y Omicron (BA.1, BA.2, BA. 5, XBB.1.5). Encontramos para todas las cohortes que los títulos de NT fueron más altos contra D614G (Fig. 1a). El refuerzo bivalente-BA.4/BA.5 indujo títulos de neutralización significativamente más altos para BA.5 que los refuerzos monovalentes de tres y cuatro dosis (Fig. 1a). Datos epidemiológicos recientes respaldan la idea de una mejor protección contra enfermedades graves mediante las vacunas de refuerzo bivalentes BA.53,4. Es de destacar que nuestros resultados mostraron solo un aumento modesto de la neutralización de BA.5, lo que concuerda con estudios previos5,6,7,8,9,10,11, mientras que otros sugirieron que la vacuna bivalente BA.4/BA.5 no ser más eficaz que la vacuna monovalente original12,13,14. El refuerzo bivalente-BA.1 indujo títulos de neutralización igualmente altos que el refuerzo bivalente-BA.4/BA.5 (Fig. 1a), pero esta cohorte más pequeña exhibió una mayor variación individual y las diferencias en los títulos de NT entre bivalente-BA.1 Las cohortes de refuerzo y de refuerzo monovalente no fueron estadísticamente significativas, lo que concuerda con estudios previos6. Los títulos de XBB.1.5-NT fueron los más bajos en todos los grupos (Fig. 1a), lo que confirma el fuerte escape de esta variante de los anticuerpos neutralizantes actuales provocados por la vacuna y la infección8,15.

a Títulos NT de sueros de individuos 3 a 4 semanas después de una tercera o cuarta dosis de vacunas monovalentes de ARNm (V1/V2/V3-monovalente, V1/V2/V3/V4-monovalente), o bivalente-BA.1- o BA Vacunas de ARNm basadas en .4/BA.5 (V1/V2/V3/V4-bivalente-BA.1, V1/V2/V3/V4-bivalente-BA.5). b Títulos de NT al inicio (día 0, antes de V4) y después de la vacunación de refuerzo bivalente-BA.1 o BA.4/BA.5 (3 a 4 semanas, después de V4). c Títulos de NT de sueros de personas con infección irruptiva con Omicron BA.1, BA.2 o BA.4/BA.5, después de 2 a 4 dosis de vacunas de ARNm. Los cuadros van del percentil 25 al 75, los bigotes muestran el mínimo y el máximo, y las líneas horizontales la mediana. Infección irruptiva por BTI. Los títulos de NT se compararon con la prueba de Kruskal-Wallis con corrección de comparación múltiple de Dunn. Los datos pareados se analizaron con la prueba de rangos con signos de Wilcoxon seguida de la corrección de Bonferroni. ***p < 0,001, **p < 0,01.

Una comparación de los títulos de NT entre los sueros obtenidos el día del refuerzo y los de un mes después mostró que la vacuna bivalente-BA.1 produjo el mayor aumento en los títulos de BA.1-NT (Fig. 1b). De manera similar, la mejora de los títulos de NT de los sueros de refuerzo bivalentes BA.4/BA.5 fue mayor contra BA.4/BA.5 (Fig. 1b), lo que sugiere que ambas vacunas bivalentes provocaron anticuerpos neutralizantes específicos de la variante.

A continuación, analizamos sueros de individuos después de una infección irruptiva con las variantes Omicron BA.1 (n = 11), BA.2 (n = 7) o BA.4/BA.5 (n = 10), después de 2 a 4 dosis de ARNm. vacunación. Los sueros se obtuvieron 13 a 36 días, 16 a 25 días y 22 a 52 días después de la infección, respectivamente (Tabla complementaria 3). Los títulos de NT después de la infección irruptiva fueron más altos que después de la vacunación de personas que no habían recibido previamente SARS-CoV-2. Las infecciones irruptivas BA.4/BA.5 provocaron títulos de BA.5-NT significativamente más altos que las infecciones irruptivas BA.1 (Fig. 1c). En cuanto a los vacunados, los títulos de XBB.1.5-NT fueron los más bajos en todas las cohortes de avance (Fig. 1c).

Utilizamos los títulos de NT (Fig. 1) para generar mapas antigénicos que representan distancias antigénicas entre todas las variantes probadas (Fig. 2a). La distribución de variantes fue similar para los sueros de vacunas monovalentes de tres y cuatro dosis, con la reactividad más alta alrededor de D614G, mientras que la distancia a BA.5 fue de aproximadamente cuatro unidades antigénicas, equivalente a una diferencia de ocho veces en la neutralización (Fig. 2). Estos datos concuerdan con estudios que utilizan sueros posvacunación con distribuciones similares de variantes pre-Omicron y Omicron10,16. Los sueros de la vacuna bivalente y los sueros de infección innovadora de Omicron produjeron mapas antigénicos en los que las variantes pre-Omicron y Omicron BA.1, BA.2 y BA.5 se agruparon estrechamente, lo que indica una mayor amplitud de neutralización. Omicron XBB.1.5 trazó el mapa más alejado de la cepa D614G, y la distancia a XBB.1.5 fue más alta para los sueros de refuerzo monovalentes (hasta 5,5 unidades antigénicas), seguida por los sueros de refuerzo bivalentes-BA.1 y la más baja para los sueros de refuerzo bivalentes-BA. 5 sueros de refuerzo (4 unidades antigénicas). Además, analizamos las puntuaciones de distancia antigénica acumuladas calculadas a partir de la suma de unidades antigénicas entre D614G y cada variante medida para cada suero (Fig. 2b). En comparación con los sueros de la vacuna monovalente y de acuerdo con los mapas antigénicos, estas puntuaciones fueron significativamente más bajas para las vacunas bivalentes-BA.1 y BA.4/BA.5 y los sueros post-infección revolucionarios (Fig. 2b). Estos datos indican que las actividades neutralizantes fueron más amplias después de los refuerzos bivalentes BA.1 o BA.4/BA.5 que después de los refuerzos monovalentes.

a Mapas antigénicos de variantes del SARS-CoV-2 basados en posvacunación (V1/V2/V3-monovalente, n = 31; V1/V2/V3/V4-monovalente, n = 26; V1/V2/V3/V4- bivalente-BA.1, n = 12; V1/V2/V3/V4-bivalente-BA.5, n = 22) y sueros de infección progresiva Omicron, incluidas las subvariantes BA.1, BA.2 y BA.4/BA ,5 (n = 22). Los cuadrados representan sueros individuales, los círculos, variantes del SARS-CoV-2. Los ejes x e y de los mapas son distancias antigénicas y cada cuadrado representa un cambio doble en el título de neutralización. b Puntuaciones acumuladas de distancia antigénica. Los cuadros van del percentil 25 al 75, los bigotes muestran el mínimo y el máximo, y las líneas horizontales la mediana. Infección irruptiva por BTI. Las puntuaciones se compararon con las pruebas de Kruskal-Wallis con corrección de comparación múltiple de Dunn. ****p < 0,0001, ***p < 0,001.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones: primero, el tamaño de la muestra fue relativamente pequeño con algunas diferencias entre los grupos de estudio (Tablas complementarias 1 a 3), incluido (1) un número desigual de dosis de vacuna, es decir, más participantes con 4 dosis entre los BA.4 /BA.5-cohorte de infección innovadora; (2) algunos participantes de la cohorte bivalente pero no de la monovalente habían recibido vacunas vectoriales como primera dosis; (3) más participantes femeninas que masculinas en los grupos de vacuna monovalente (3 dosis) versus bivalente; (4) los sueros del día de la dosis de refuerzo estaban disponibles en las cohortes bivalentes pero no en las monovalentes. En segundo lugar, no medimos los anticuerpos no neutralizantes ni las respuestas celulares que probablemente estén involucradas en una protección duradera contra la COVID-19 grave, siendo las respuestas de las células T una alta reactividad cruzada contra Omicron y variantes anteriores1. En tercer lugar, no sabemos cómo se relacionan los títulos de NT con la protección contra infecciones, enfermedades graves y muerte1,17. En cuarto lugar, los títulos de neutralización se midieron en un momento relativamente temprano, es decir, ~1 mes después de la vacunación o de las infecciones irruptivas y, por lo tanto, no está claro cómo evolucionan las respuestas con el tiempo.

En resumen, nuestros datos muestran que un refuerzo bivalente mejora la neutralización de variantes compatibles de Omicron y concuerdan con datos recientes del mundo real que demuestran una protección superior contra enfermedades graves mediante las vacunas de refuerzo bivalentes BA.53. Además, nuestros datos respaldan la conclusión de que la variante XBB.1.5 evade eficazmente las respuestas de anticuerpos neutralizantes provocadas por las vacunas actuales o la infección irruptiva con variantes que circulaban previamente.

Los hisopos nasofaríngeos se analizaron con los ensayos de mutación VirSNiP SARS-CoV-2 Spike S371L S373P, VirSNiP SARS-CoV-2 Spike 484A 486V y VirSNiP SARS-CoV-2 Spike L452R (TIB MOLBIOL, Berlín, Alemania). Los picos de fusión característicos para las mutaciones S371L y S373P indicaron una infección con Omicron BA.1, S371F y S373P indicaron BA.2, y S371F y S373P con las mutaciones adicionales L452R y F486V indicaron BA.4/5, respectivamente.

Las cepas de SARS-CoV-2 se aislaron de hisopos nasofaríngeos de individuos infectados utilizando células Vero E6 (ECACC n.º 85020206) o Vero E6-TMPRSS2 (proporcionadas amablemente por Anna Ohradanova-Repic). Las secuencias determinadas mediante secuenciación de próxima generación se cargaron en la base de datos GSAID (wt, B.1.1 con la mutación D614G: EPI_ISL_438123; Delta, similar a B.1.617.2, sublinaje AY.122:EPI_ISL_4172121; Omicron, B.1.1.529 +BA.*, sublinaje BA.1.17:EPI_ISL_9110894;Omicron, B.1.1.529+BA.*, sublinaje BA.2:EPI_ISL_11110193;Omicron, B.1.1.529+BA.*, sublinaje BA.5.3:EPI_ISL_15982848; XBB.1.5:EPI_ISL_17062381. Los linajes de Pango se determinaron con Pango v.4.1.3, Pango-data v1.17.).

Para las NT de virus vivos, se incubaron diluciones dobles en serie de suero inactivado por calor (duplicados) con 50–100 TCID50 SARS-CoV-2 durante 1 h a 37 °C. Las mezclas de muestra y virus se agregaron a células Vero E6 y se incubaron durante 3 a 5 días a 37 °C. Los títulos de NT se expresaron como la dilución sérica recíproca más alta que evitó el efecto citopático, que se evaluó microscópicamente. Se consideraron positivos los títulos de NT ≥ 10.

Construimos mapas antigénicos basados en datos de neutralización del suero con cartografía antigénica10,16. La posición de las variantes y los sueros corresponde a la diferencia en veces del título máximo para cada suero. Una unidad de cuadrícula en cualquier dirección (una unidad antigénica) representa un cambio doble en el título de neutralización. Los mapas antigénicos se generaron con el paquete Racmacs (https://github.com/acorg/Racmacs)18 en R con 500 pasos de optimización y el parámetro mínimo de base de columna establecido en "ninguno".

Todo el trabajo se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki en términos de consentimiento informado y aprobación por parte de una junta institucional apropiada. No se requirió el consentimiento informado por escrito de los participantes del estudio, ya que el análisis se realizó en muestras sobrantes anónimas de diagnósticos de laboratorio de rutina de acuerdo con la legislación nacional y los requisitos institucionales. El comité de ética de la Universidad Médica de Viena, Austria, aprobó el protocolo del estudio (EK1035/2016, EK1513/2016, EK1926/2020, EK1291/2021).

El análisis estadístico se realizó con GraphPad Prism 9.3.1 y R 4.2.0. Se utilizó la prueba de Kruskal-Wallis (de dos colas) con corrección de comparación múltiple de Dunn para comparar los títulos de NT y las puntuaciones de distancia antigénica acumulativa entre diferentes cohortes. Para las medianas y los cambios en los títulos previos y posteriores a la vacunación, los valores <10 se establecieron en 5. Se utilizó la prueba de rangos con signos de Wilcoxon, seguida de la corrección de Bonferroni, para comparar datos pareados. Alfa se fijó en 0,05.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de investigación de la naturaleza vinculado a este artículo.

Los conjuntos de datos generados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles a través de los autores correspondientes previa solicitud razonable.

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Agradecemos a Jutta Hutecek, Sylvia Malik, Barbara Dalmatiner, Katja Prüger y Elke Peil por su excelente asistencia técnica.

Estos autores contribuyeron igualmente: Karin Stiasny, Judith H. Aberle.

Centro de Virología, Universidad Médica de Viena, Viena, Austria

David N. Springer, Michael Bauer, Iris Medits, Jeremy V. Camp, Stephan W. Aberle, Lukas Weseslindtner, Karin Stiasny y Judith H. Aberle

Centro de salud Erste Bank, Erste Bank, Viena, Austria

Clemens Burtscher y Eva Höltl

Centro de Salud Pública, Universidad Médica de Viena, Viena, Austria

Eva Holtl

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Correspondencia a Karin Stiasny o Judith H. Aberle.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Springer, DN, Bauer, M., Medits, I. et al. La vacunación de refuerzo bivalente de ARNm de COVID-19 (BA.1 o BA.4/BA.5) aumenta la neutralización de variantes compatibles de Omicron. npj Vacunas 8, 110 (2023). https://doi.org/10.1038/s41541-023-00708-9

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Recibido: 04 de enero de 2023

Aceptado: 12 de julio de 2023

Publicado: 04 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-023-00708-9

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